De heilige Agnes is een zeer beroemde en vereerde Romeinse martelares: er zijn goede elementen om te geloven dat ze een martelares was in de tijd van Decius of Valerianus, ook al beschouwen sommigen haar als een slachtoffer van de vervolging van Diocletianus.
Ze stierf toen ze pas 12 jaar oud was: Paus Damasus verwijst naar een brandstapel waarin de heilige zich zou hebben geworpen. Na haar martelaarschap werd het lichaam van de kleine Agnes in een hypogeum geplaatst dat eigendom was van haar familie, aan de linkerkant van de Via Nomentana, waar al een necropolis was met individuele graven en mausolea.
Vanuit dit oorspronkelijke hypogeum, met de invoeging van de vereerde tombe, zal zich al snel ondergronds een uitgebreid netwerk van gemeenschappelijke catacomben ontwikkelen.
Het object van bijzondere aandacht was het graf van Agnes dat in de tijd van paus Liberius was versierd met marmeren platen: een van deze platen is waarschijnlijk degene die momenteel wordt tentoongesteld in de ingangstrap van de erebasiliek en die een jong meisje in gebedshouding voorstelt tussen twee panelen met geometrisch motief.
Paus Damasusalso bemoeide zich met het graf van Agnes: de inscriptie die hij aan de martelares wijdde is nu in het trappenhuis aangebracht.
De diepe devotie die de Romeinen door de eeuwen heen koesterden voor de jonge martelares droeg bij aan de verfraaiing van haar heiligdom met een reeks gebouwen aan de oppervlakte.
Op korte afstand van de vereerde begraafplaats van de martelares, misschien in een keizerlijk pand, werd een basiliek in de vorm van een Romeins circus met een atrium gebouwd in opdracht van Constantijn (of Constance), dochter van keizer Constantijn en een groot liefhebber van Agnes.
Honorius I richtte de huidige basiliek op aan de Via Nomentana die half ondergronds ligt en bereikbaar is via de majestueuze trap; het interieur, voorafgegaan door een narthex, heeft drie beuken waarboven een vrouwengalerij loopt.
Het mozaïek in de apsis is een prachtige getuigenis van vroegmiddeleeuwse Romeinse mozaïekkunst: het stelt Agnes voor tussen paus Honorius, die een model van de kerk in haar hand draagt, en, waarschijnlijk, paus Symmachus.