De geschiedenis van deze kerk is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van de stad Alcalá, en daar komt nog bij dat de aartsbisschoppen van Toledo haar als heilige plek onder hun bescherming hebben geplaatst. Op de plek van het oude martyrium werd een kerk gebouwd. Het werd herbouwd door Rodrigo Jiménez de Rada, de drijvende kracht achter de bouw van de kathedraal van Toledo, en stond voortaan bekend als de Kapel van de Aartsbisschoppen. In 1290 werd het vervolgens uitgebreid door aartsbisschop García Gudiel. Op verzoek van aartsbisschop Carrillo kreeg de kerk in 1477 de status van collegiale kerk door een pauselijke bul van paus Sixtus IV.

De grote Spaanse kardinaal, Pedro González de Mendoza, bracht de renaissance naar deze kerk en zorgde ervoor dat Castilië openstond voor nieuwe stromingen. In die tijd, op 15 december 1485, dat koningin Isabella I van Castilië in Alcalá beviel van de infante Catharina – de toekomstige Catharina van Aragon – die acht dagen later in de collegiale kerk (sinds 1991 een kathedraal) door kardinaal Mendoza zelf werd gedoopt. De katholieke vorsten, Ferdinand en Isabella, en hun kinderen — prins Juan, die toen zeven jaar oud was, en de infanta’s Juana, Isabel en María — waren bij de doop aanwezig.

Het klooster van San Bernardo, een van de belangrijkste kloostercomplexen uit de 17e eeuw in Alcalá de Henares, werd gesticht door de kardinaal-aartsbisschop van Toledo, Bernardo de Sandoval y Rojas.

Het interieur is verrassend en staat bewust in contrast met de sobere, gordijnachtige gevel, met zijn ovale indeling en de prachtige ovale koepel die het geheel overspant – de grootste in zijn soort in Spanje.

Het gebouw is ontworpen door architect Juan Gómez de Mora, de belangrijkste architect van zijn tijd. Juan Gómez de Mora had via zijn familie en zijn opleiding banden met de koninklijke architectuur van Filips II, hoewel hij zijn eigen werk vooral tijdens de regeringen van Filips III en Filips IV uitvoerde.

Tijdens de bouw van deze kerk werkte Juan Gómez de Mora afwisselend aan dit project en aan koninklijke opdrachten, zoals zijn bijdrage aan het Pantheon van het klooster van El Escorial en het Koninklijk College van de Sociëteit van Jezus in Salamanca.

De kerk is gemodelleerd naar de Romeinse kerk Sant'Anna dei Palafrenieri, ontworpen door Vignola, die op zijn beurt weer is gebaseerd op Serlio's Verhandeling over architectuur.