De Catacomben van Domitilla, gelegen aan de via delle Sette Chiese, is een van de grootste begraafplaatsen in het ondergrondse Rome en is ontstaan uit een aantal begraafplaatsen die zijn aangelegd op land dat toebehoorde aan Flavia Domitilla en door haar aan haar vrijgelatenen werd geschonken. Flavia Domitilla was de kleinzoon van Flavio Clemente, consul in 95 na Christus, en verwant aan de keizerlijke familie.

Als christen werd Flavia Domitilla door Domitianus verbannen naar het eiland Ponza, waar ze stierf.

De catacombe is verdeeld over twee hoofdniveaus. In het zogenaamde Hypogeum van de Flaviërs geloofde Giovanni Battista de Rossi de graven te identificeren van de christelijke leden van de familie van Flavia Domitilla, terwijl het een heidens hypogeum is dat verwijst tussen het einde van de 2e en het begin van de 3e eeuw, dat christelijk werd en halverwege de 3e eeuw werd uitgebreid. Tegen het einde van de derde eeuw werden de lichamen van de martelaren Nereus en Achilleus in een crypte op de tweede verdieping geplaatst. Deze werd door paus Damasus (366-384) omgebouwd tot een kleine basiliek, die door paus Siricius tussen 390 en 395 werd uitgebreid tot de huidige grootte.